免疫療法的出現(xiàn)，*改變了癌癥治療方法。然而，目前的免疫療法藥物僅對四分之一不到的患者有效。因為，腫瘤太“狡猾"了，為了逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視，癌細(xì)胞抑制了它們的免疫原性特征，并誘導(dǎo)一個微環(huán)境，積極地抑制免疫反應(yīng)。

那么，癌細(xì)胞是怎么抑制免疫反應(yīng)的呢？原來它是通過引入免疫檢查點，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 (CTLA-4)和程序性死亡-1 (PD-1)，直接影響T細(xì)胞反應(yīng)。而檢查點抑制劑可有效的“打醒"T細(xì)胞，從而開始攻擊腫瘤。但是當(dāng)腫瘤環(huán)境仍然具有免疫抑制作用時，僅檢查點抑制可能不足以消除腫瘤。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤還通過吸收骨sui細(xì)胞積極抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。髓細(xì)胞是許多腫瘤微環(huán)境中重要的細(xì)胞組成部分，并通過多種機制抑制T細(xì)胞反應(yīng)。雖然被認(rèn)為是抑制細(xì)胞，但最近的研究表明，腫瘤浸潤的骨髓細(xì)胞具有相當(dāng)?shù)漠愘|(zhì)性，實際上可能包括免疫刺激和免疫抑制亞群。因此，如果從腫瘤中去除抑制髓細(xì)胞，阻斷其功能，或誘導(dǎo)具有免疫刺激特性的髓細(xì)胞，可能是改進免疫治療策略的重要方法，可能與免疫檢查點抑制劑協(xié)同使用。

思路已經(jīng)清晰了，現(xiàn)在研究人員需要找到“候選人"。

8月12日，在《Cell》雜志上發(fā)表的一篇論文中，美國華盛頓大學(xué)的研究人員注意到一種髓細(xì)胞受體TREM2，它負(fù)責(zé)傳遞細(xì)胞內(nèi)信號。過往研究發(fā)現(xiàn)，TREM2能夠維持小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)退行性病變的反應(yīng)，如阿爾茨海默癥。同時，TREM2也被腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞表達(dá)。

在最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)TREM2就是“靶標(biāo)"，因為TREM2實在腫瘤內(nèi)部大量表達(dá)，這意味著靶向TREM2時不會對周圍組織產(chǎn)生影響。小鼠實驗也證實了這一點，通過阻斷TREM2蛋白增強了PD-1抗體的作用，可將小鼠腫瘤*清除。

具體來說，該團隊首先證明了在缺乏TREM2的小鼠體內(nèi)移植的腫瘤生長更加緩慢。進一步的分析表明，在這些動物中，CD8 + T細(xì)胞對腫瘤的作用更強，并且對抗PD-1檢查點抑制劑的反應(yīng)也可能更強。研究人員隨后進行了一項研究，以檢驗直接阻斷TREM2對小鼠的腫瘤生長的影響。

他們將癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，以誘導(dǎo)肉瘤的發(fā)展。然后將這些小鼠分為四個治療組。一組接受了阻斷TREM2的單克隆抗體（mAb）。第二組接受了檢查點抑制劑；第三組使用抗TREM2抗體和檢查點抑制劑組合進行治療；第四組是對照組，接受了安慰劑。

研究結(jié)果證實，肉瘤在接受安慰劑的小鼠中穩(wěn)定生長。在僅接受TREM2抗體或接受檢查點抑制劑的動物中，大多數(shù)情況下腫瘤也在緩慢的生長。相反，所有接受兩種抗體的小鼠在短短10天后腫瘤就開始減小，20多天時大部分腫瘤*消失。研究人員使用結(jié)直腸癌細(xì)胞系重復(fù)了該實驗，結(jié)果相似。

研究人員分析了僅用TREM2抗體治療的小鼠腫瘤中的免疫細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，抑制性巨噬細(xì)胞大量缺失，T細(xì)胞豐富而活躍。這表明，阻斷TREM2是增強T細(xì)胞抗腫瘤活性的有效手段。

進一步的實驗表明，在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了帶有TREM2的巨噬細(xì)胞。為了評估TREM2表達(dá)與臨床結(jié)果之間的關(guān)系，研究人員轉(zhuǎn)向了癌癥基因組圖譜，這是由美國國家癌癥研究所和美國國家人類基因組研究所共同維護的癌癥遺傳數(shù)據(jù)庫。他們發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）中，較高的TREM2水平與較短的生存期相關(guān)。研究人員表示：“對數(shù)據(jù)庫的分析表明，抗TREM2治療在CRC和TNBC中可能特別有前景，因為TREM2表達(dá)與這些癌癥患者的總體生存和復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。"

那么，TREM2能否擴展到其他類型的癌癥？研究人員通過對人類腫瘤的廣泛病理研究表明，TREM2可能是一個特別有吸引力的治療靶標(biāo)，因為它在檢查的200多例原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中絕大多數(shù)都高度表達(dá)。相反，TREM2在正常組織中并未高度表達(dá)。這意味著，通過抗TREM2 mAb重塑與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是助力檢查點免疫療法的有前景的途徑。

下一步，研究人員將通過人類抗體來建立動物模型，如果一切順利，將繼續(xù)推進臨床試驗。我們期待這一方法早日向推進臨床，造福更多癌癥患者。

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來源：生物探索

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